成果转化 - 沈阳科创服务网

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药医药生物技术生物治疗技术和基因工程药物

成果描述 恶性血液肿瘤是造血系统障碍引起的血液系统肿瘤性疾病，主要包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症以及多发性骨髓瘤等疾病。JAK2和FLT3激酶的异常活化与恶性血液肿瘤特别是急性髓性白血病及骨髓纤维化的发生密切相关。本课题组发现的LYX-C26能够显著抑制JAK2/FLT3激酶（JAK2：IC50=1.4 nM; FLT3：IC50=4.7 nM），并且具有良好的肿瘤细胞增殖活性（人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11，IC50=0.03 nM；人慢性髓系白血病细胞K562，IC50=1.52 nM；人急性淋巴母细胞白血病细胞MOLT-4，IC50=0.45 nM；人急性骨髓白血病细胞KG-1a，IC50=0.21 nM），优于上市药物Fedratinib（MV-4-11：IC50=0.08 nM；K562：IC50=1.79 nM；MOLT-4：IC50=1.53 nM；KG-1a：IC50=1.52 nM）。

新型镇痛药物ZH-A-030（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase，sEH）是一种以环氧化物为底物的酶，在肝脏、肾脏、肠道和血管组织中活性较高，其次为心脏、肺、脑等器官和组织。sEH是环氧脂肪酸（Epoxy-fatty acids）的主要代谢通路，将环氧脂肪酸代谢成二醇脂肪酸，其中环氧脂肪酸炎症和心血管系统均有一定的生物功能。抑制sEH的活性，可提高环氧脂肪酸的水平，使其发挥的生物功能增强而达到治疗疾病的目的。因此，sEH正成为一种治疗炎症、心血管系统疾病和代谢疾病的新靶点。目前，关于sEH对多种疾病治疗作用的研究报道有很多，涵盖循环系统、神经系统、呼吸系统和消化系统等多个系统，以及肝脏、肾脏、胰腺和眼部等多种器官相关的疾病。

噁唑烷酮类抗耐药菌感染药物OB系列（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 部分化合物对金葡菌、MRSA、MSSA及万古霉素耐药的粪肠球菌的MIC值为0.0675 μg/mL，优于利奈唑胺(利奈唑胺对万古霉素耐药的粪肠球菌MIC值为2.0 μg/mL，其他四种菌株的MIC值为1.0 μg/mL)，是雷得唑来的7.5倍(雷得唑来对五个菌株的MIC值为0.5 μg/mL)，并且对临床分离的利奈唑胺耐药的金葡菌、屎肠球菌均有显著活性(MIC值为0.125 μg/mL)，对结核杆菌的MIC值为0.25 μg/mL。正在进行侯选化合物的确定。

新型抗肿瘤药物DLC-D-01, DLC-D-03和DLC-D-05（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 PARP是DNA修复酶，在DNA损伤修复与细胞凋亡过程中发挥重要作用。PARP抑制剂olaparib等已被FDA批准用于BRCA1/2突变卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等适应症的治疗。课题组在上市药物olaparib的结构基础上，采用合理药物设计策略开发了新型PARP抑制剂DLC-D-01、DLC-D-03和DLC-D-05。化合物有效抑制PARP-1活性，显著抑制BRCA突变细胞株MDA-MB-436的增殖，其活性是olaparib的2~10倍。另外，化合物对多种非BRCA缺失/突变细胞株显示出强效的增殖抑制活性。在MDA-MB-436裸小鼠移植瘤模型中，候选化合物显著抑制肿瘤生长，活性与olaparib相当。目前正在开展全面的临床前研究。

新型抗肿瘤药物18β-甘草次酸衍生物HMA-10和AH-2（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 HMA-10和AH-2是沈阳药科大学的专利化合物，是在课题组前期研究基础上进一步结构优化得到的18β-甘草次酸（GA）衍生物。对上述化合物进行了早期体内、外药效学和药代动力学评价，它们表现出强效的抑瘤活性和良好的成药性，具有深入研究价值。HMA-10和AH-2对MCF-7、PC-3、HL-60具有亚微摩尔级别的生长抑制活性。作用机制研究表明这两个化合物主要通过降解HDAC蛋白发挥抗肿瘤活性。HMA-10和AH-2在人、大鼠和小鼠微粒体中具有30 min左右的半衰期，在血浆中的半衰期大于30 min。HMA-10对hERG和主要CYP酶无抑制作用。HMA-10和AH-2在SD大鼠中的药代动力学数据（Cmax、AUC、t1/2）优于进入临床III期的五环三萜衍生物CDDO-Me。在LL/2异种移植瘤模型中，HMA-10在5 mg/kg的抑瘤率为62.3%， AH-2在10 mg/kg和20 mg/kg 的抑瘤率分别为56.7%和70.6%。

新型抗肿瘤药物MNK抑制剂SPD18、SPD33和SPE23（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 SPD18、SPD33和SPE23是沈阳药科大学的专利化合物，是基于MNKs三维结构设计合成的小分子抑制剂。对上述化合物进行了早期体内、外药效学和药代动力学评价，部分化合物表现出强效的抑瘤活性和良好的成药性，具有深入研究价值。SPD18、SPD33和SPE23对MNK1的IC50值分别为1 nM、0.4 nM和0.8 nM，对MNK2的IC50值分别为7 nM、9 nM和1.5 nM，与进入临床III期的药物EFT508相当；对HCT-116、MOLM-13、K562和HL-60细胞的GI50值在1 μM左右。这三个化合物在人微粒体中的半衰期大于200 min。SPE23在20 μM对hERG无抑制活性，在SD大鼠中具有良好的口服给药药代动力学性质，在LL/2和Molm-13异种移植瘤模型中表现出显著的抑瘤效果。拟开展系统、规范的临床前研究，进一步确定其深入开发的价值。

新型抗肿瘤药物BMC101和BMC108（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 BMC101和BMC108通过靶向抑制Bcl-2，且通过上调Noxa蛋白，发挥间接抑制Mcl-1的作用，机制研究发现能剂量依赖性地诱导THP-1细胞凋亡，在低浓度即可诱导细胞发生凋亡（0.4 µM），浓度为3.2 µM时超过60%的细胞发生凋亡，并且在THP-1小鼠异种移植模型处表现出良好的抗肿瘤作用。相较于Bcl-2选择性抑制剂维奈妥拉，Bcl-2/Mcl-1双功能分子的优势：①对Bcl-2/Mcl-1的双重抑制作用，既能扩展抗瘤谱，用于治疗具有t(9;11) 转位及FLT3-ITD突变的不良预后类型AML，又能对抗临床使用中发现的Mcl-1过表达导致的维奈妥拉耐药；②对Bcl-xL无抑制活性，能有效避免Bcl-xL抑制引起的血小板毒性，具有更高的安全性。

碳酸酐酶II（CAII）抑制剂类抗青光眼药物E-1（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 抗青光眼候选化合物E-1系在总结临床应用以及在研的抗青光眼药物的优缺点、归纳新型碳酸酐酶II（CA II）抑制剂作为抗青光眼药物的设计思想基础上，结合计算机辅助药物设计方法和自主开发的糖类化合物合成方法学，设计并合成。化合物E-1（酶活性：CAII=15 nM, 水溶性： 2%, pH=7.0）进行体内活性研究。在0.5%，1%，2%浓度下进行家兔体内降眼压活性测试，布林佐胺为阳性对照，浓度为1%（临床使用浓度），实验周期为30天。活性结果如图所示。E-1的三个浓度降眼压活性均明显优于临床最好的碳酸酐酶抑制剂布林佐胺，且成浓度依耐性。

血管舒张药XLY-39（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 XLY-39是从一系列目标化合物中筛选出来的具有较强活性的化合物，XLY-39在水中的溶解性较好，该化合物由沈阳药科大学首次合成成功后，并对其活性进行考察，发现XLY-39具有较强的舒张血管平滑肌的作用。为了研究化合物XLY-39对离体兔血管平滑肌的作用及其机制，以离体兔主动脉环为标本，采用离体实验的方法研究XLY-39的舒张作用，主要考察XLY-39对致痉剂（去甲肾上腺素，氯化钾和肾上腺素）收缩的兔主动脉环张力的影响；并观察比较其对内皮完整组及去内皮组的作用的不同；同时分别应用钾通道阻滞剂、鸟甘酸环化酶抑制剂、环合酶抑制剂和钙通道阻断剂来初步探讨XLY-39的作用与钾通道、NO、前列腺素和钙通道等作用途径的关系。

抗肿瘤药WSH-40（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 WSH-40是沈阳药科大学的合成化合物，其结构和活性有别于已经上市和正在进行临床、临床前研究的抗肿瘤药物。研究结果表明，WSH-40对乳腺癌MCF7细胞和卵巢癌SKOV3细胞的生长抑制呈现剂量和时间依赖关系，具有多种调节功能，即能降低荧光素酶诱导的雌激素水平、拮抗E2作用、抑制肿瘤细胞增长、诱导MCF-7和SKOV3细胞的凋亡等作用；同时WSH-40选择性地抑制MCF-7乳腺癌细胞hTERT启动子活性；WSH-40在裸鼠移植瘤模型上显著抑制SKOV3肿瘤的生长，因此初步确认WSH-40属于选择性雌激素受体拮抗剂。拟对其进行深入研究，待确定为侯选药物后，按照《药品注册管理办法》，开展其临床前研究。

血管舒张药WX-02（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 黄酮类化合物WX-02由沈阳药科大学首次合成。 WX-02本身不溶于水，但制成的盐酸盐在水中的溶解性较好。为了研究化合物WX-02对离体兔血管平滑肌的作用及其机制，以离体兔主动脉为标本，采用离体实验的方法研究WX-02的舒张作用，WX-02对致痉剂（去甲肾上腺素，高钾液和肾上腺素）收缩的兔主动脉有明显的舒张作用；同时分别应用钾通道阻滞剂、鸟甘酸环化酶抑制剂、环合酶抑制剂和钙通道阻断剂来初步探讨WX-02的作用与钾通道、NO、前列腺素和钙通道等作用途径的关系。结果表明，WX-02具有较强的舒张血管平滑肌的作用，舒张血管的机制可能与钙通道有关。初步的急毒实验表明WX-02的LD50大于500mg/kg。WX-02的致死剂量和有效量之间差距较大，有开发成新药的意义。

血管舒张药WX-03（化学药品注册分类1）

发布单位沈阳药科大学

所属领域生物与新医药化学药研发技术创新药物技术

成果描述 黄酮类化合物WX-03由沈阳药科大学首次合成。 WX-03本身不溶于水，但制成的盐酸盐在水中的溶解性较好。为了研究化合物WX-03对离体兔血管平滑肌的作用及其机制，以离体兔主动脉为标本，采用离体实验的方法研究WX-03的舒张作用，WX-03对致痉剂（去甲肾上腺素，高钾液和肾上腺素）收缩的兔主动脉有明显的舒张作用；同时分别应用钾通道阻滞剂、鸟甘酸环化酶抑制剂、环合酶抑制剂和钙通道阻断剂来初步探讨WX-03的作用与钾通道、NO、前列腺素和钙通道等作用途径的关系。结果表明，WX-03具有较强的舒张血管平滑肌的作用，舒张血管的机制可能与钙通道有关。初步的急毒实验表明WX-03的LD50大于500mg/kg。WX-03的致死剂量和有效量之间差距较大，有开发成新药的意义。